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据说肺癌术后脑转移该如何治疗劳拉替尼购买渠道国内哪里买?劳拉替尼多少钱一个月?

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发表于 2019-5-26 14:28:32 | 显示全部楼层 |阅读模式
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据辉瑞方面透露,今年2月份向FDA提出的一款肺癌新药--劳拉替尼(Lorlatinib)的上市申请将在近期揭晓结果。该药物是辉瑞开发的又一款靶向ALK的潜在重磅肺癌药物,早在去年4月份就获得了FDA的突破性疗法认证,在今年2月还成功获得了FDA的优先审评资格。
近日,辉瑞又报道了劳拉替尼(Lorlatinib)的GMP合成工艺开发,诸多看点,下面让我们一起来先睹为快。

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      一、Crizotinib(克唑替尼)——第一代ALK抑制剂药物介绍
      Crizotinib(克唑替尼是目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个非小细胞肺癌治疗性靶点适应症的靶向药物。是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。2011年8月,美国FDA正式批准辉瑞的Crizotinib(克唑替尼作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物,也是第一个获得FDA批准的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。
      二、Alectinib(阿雷替尼)药物介绍
      Alectinib(阿雷替尼)一种以ALK和RET酪氨酸激酶为作用靶点的抑制剂。2015年12月,美国FDA批准罗氏的艾乐替尼上市,用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的ALK融合的肺癌患者,作为二代ALK+抑制剂;2017年11月7日,美国FDA批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
      三、Ceritinib(色瑞替尼)药物介绍
      Ceritinib(色瑞替尼)的活性是克唑替尼的20倍,对于ALK+肺癌患者可一线使用,也可在克唑替尼耐药后使用。2014年4月,美国FDA批准诺华的Ceritinib(色瑞替尼)上市,用于经Crizotinib(克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK+转移性非小细胞肺癌患者的治疗。此前,FDA已授予色瑞替尼突破性疗法认定。
      四、Brigatinib(AP26113)药物介绍
      Brigatinib(AP26113)是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2017年4月,美国FDA加速批准了武田制药Brigatinib(AP26113)上市。该药属于第二代ALK抑制剂,用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
      五、劳拉替尼(lorlatinib,PF药物介绍
      辉瑞公司宣布劳拉替尼(lorlatinib,PF的Ⅰ Ⅱ期临床试验的新数据。该药是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。研究显示,ALK或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者,包括脑转移者,对该药有临床治疗反应。
      Lorlatinib,小名PF还没有正式的中文名,根据音译,很多病友把它称为劳拉替尼,差不多这么回事吧,也不知道药厂最后会不会采纳。目前在研发当中的ALK抑制剂很多,各有千秋。值得一提的是,最早上市的第一代抑制剂克唑替尼是辉瑞公司生产的,但是去年罗氏公司宣布其所生产的alectinib,在疗效上完全碾压克唑替尼;为了挽回颜面和市场竞争中的优势地位,辉瑞公司强力推出了这个劳拉替尼。
辉瑞肺癌新药劳拉替尼有望近期上市
图一 劳拉替尼(Lorlatinib)结构式
我们知道,肺癌是影响人类健康的首大癌症疾病,其中,非小细胞肺癌(NSCLC)又占肺癌发病总数的85%。ALK阳性肺癌是非小细胞肺癌中重要的一类,约占3%-5%。因此,近年来很多药物开发人员和企业都在针对ALK这一重要靶点开发药物,也取得了很大的进展。
目前,美国FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼以及Brigatinib等多个药物用于ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗。克唑替尼(crizotinib)是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向药物,该药物的上市极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC的治疗状况,治疗有效率高达75%。据悉,克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一,2011年在美国上市后引起轰动,在靶向药物开发中也堪称典范。
最近几年,又不断有多个疗效好、毒性低的新型ALK抑制剂相继获批,比如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。像艾乐替尼(Alectinib)的临床有效率已经达到了82%,可见靶向ALK进行治疗这一疗法的可靠性。但由于非小细胞肺癌(NSCLC)不断出现新的耐药性,研发人员一直没有停止过对新型ALK抑制剂的开发。
劳拉替尼(Lorlatinib)就是辉瑞开发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂,其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效,而且,由于其血脑屏障通透性高,对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌认可发挥较好的效力。因此,加快推进劳拉替尼(Lorlatinib)上市,对辉瑞来说有着广阔的市场前景,而对于患者来说也是一种福音。
近日,为加快推进劳拉替尼(Lorlatinib)的上市及满足未来市场需求,辉瑞开发并报道了劳拉替尼(Lorlatinib)GMP合成工艺。接下来我们一起来看一看工艺开发历程。
劳拉替尼(Lorlatinib)的初始合成路线如图二所示,该路线使用芳基胺化合物2为原料,通过与溴代化合物3耦合得到中间体4,中间体4经过酯的水解后得到羧酸化合物5,脱去Boc保护基后即可得到前体化合物6,最后经过分子内酰胺化反应即可得到劳拉替尼(Lorlatinib)。但研究人员指出,该工艺存在诸多问题,包括:1.第一步反应中会产生化合物2自身耦合副产物;2.第二步反应中会产生氰基水解副产物;3.缺乏固体中间体来进行原料药的质量控制;4.从安全方面考虑,HATU不利于大规模生产;5.合成中需要用到3步硅胶柱层析。
辉瑞肺癌新药劳拉替尼有望近期上市
图二 劳拉替尼(Lorlatinib)初始合成路线
基于以上路线存在的问题,辉瑞公司开发了图三所示劳拉替尼(Lorlatinib)的公斤级生产工艺路线。该工艺改用双Boc保护的芳胺硼酸酯化合物9为原料与化合物3进行耦合得到中间体10,从而成功避免了初始工艺中产生原料自身耦合副产物的情况;脱去Boc保护基后,研究人员使用了TMSOK替代NaOH进行酯基水解,成功避免了氰基水解的问题;而且,研究人员通过对分子内酰胺缩合条件的优化,使该步骤产率从29%提升到了56%。
辉瑞肺癌新药劳拉替尼有望近期上市
图三 劳拉替尼(Lorlatinib)公斤级生产工艺路线
劳拉替尼(Lorlatinib)是一款极具市场潜力的新型肺癌药物,其大规模生产工艺的成功开发为未来市场工艺提供了强有力的保障。由于前期临床研究取得的优秀数据,以及市场的迫切需求,相信劳拉替尼(Lorlatinib)很快就会通过FDA的上市批准,让我们静待佳音。
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