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EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向物，*好做基因检测确定突变情况。

EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。奥希替尼购买v商kbx184 这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐。

一般而言靶向物总是存在耐的问题，一代EGFR靶点物耐的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向物是奥希替尼（AZD9291），临床阶段的靶向物还有Rociletinib（CO-1686）。当然奥希替尼也会耐，耐的原因可能是EGFR基因的C797S突变，或者Her2，或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向物，如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向物联合来治疗。

存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。

2、ALK融合

ALK融合基因发现于2007年，后续一系列对应的靶向物相继出现，目前ALK的靶向物也有3代了。*常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK在非小细胞肺癌

的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。一般而言是与其他驱动基因互相排斥。

ALK突变的第一代靶向物是克唑替尼，2011年获批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。

这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验，不同的二代ALK抑制剂对不同的ALK耐位点起作用，因此克唑替尼耐后，较为灵敏地检测出ALK是什么耐位点，对于选择恰当的二代ALK抑制剂非常有益，由于组织样本难以获取，因此如果对血液样本使用数字PCR检测ALK常见的这些耐位点，将使得很多患者受益，再次呼吁基因检测公司引起重视，早日开发。


ALK的第三代靶向物是PF-06463922，该几乎可以抑制导致克唑替尼耐的所有耐位点，靶向ALK和ROS1。*新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐，但是这一耐位点可以重新用回第一代克唑替尼。


入脑能力上，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。


3、ROS1基因

ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌

中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。

ROS1的获批靶向物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐，耐的形式主要是激酶区域的二次突变（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐情况有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突变，目前正在研究的其他ROS1靶向物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。癌度需要提醒的是ROS1的靶向物与ALK的靶向物不是完全重合的，比如艾乐替尼对ROS1的效果就不理想，因此任何时候请参考数据，慎之又慎。

4、RET融合

RET基因融合在非小细胞肺癌


的突变频率为1-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样，都是FISH、免疫组化和测序等。

多种靶向物显示对RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼等，以上靶向物多数处于临床试验阶段，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。有关RET的靶向物和相应的临床数据详情请见癌度的RET专贴。

5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变

c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。

另外*近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变，14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。