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   非小细胞肺癌的EGFR基因突变可以使用多种靶向药物，随着第三代靶向药物泰瑞沙（奥希替尼，AZD9291）被批准用于一线，关于这个药物的耐药原因也成为一个亟待解决的问题。

   C797S突变是一个大家比较熟悉的耐药原因，但是泰瑞沙的耐药原因并不只是有C797S，其它的耐药原因是什么？有什么应对办法？

昨天发布在《Clinical Cancer Research》上的一篇系统研究，由中国上海肺科医院周彩存教授牵头，解答了以上的问题。
泰瑞沙的耐药突变有什么？

   通过使用二代基因检测技术的方式，对93名使用泰瑞沙后耐药肺癌患者的样本进行测序，83%的患者属于IV期肺癌，93名患者中的90名使用过第一代或第二代EGFR靶向药物治疗，只有一名患者最开始就使用泰瑞沙进行治疗（也就是一线使用泰瑞沙）。
由于不便进行活检穿刺，使用的主要是血液样本或胸腔积液样本，检测了样本中的416个基因，使用泰瑞沙之前的部分样本也进行了检测以做对照，如果发现了某个疑似耐药的基因突变，则通过一些体外的模型试验进行验证。


   EGFR基因的G796/C797，频率为24.7%；注意C797S是其中一种突变，这种突变阻止了泰瑞沙与靶点的共价结合。另外还有C797G突变。另外有两名患者存在G796位点的突变，虽然不直接影响药物的结合，但是会产生空间位阻，间接地导致对泰瑞沙的耐药。


  EGFR基因的L792，频率为10.8%，L792几乎总与T790M呈现顺式构型，该突变本身就可以导致耐药，其中L792H比例相对较高（L被替换成为H）；EGFR基因的L718/G719，频率为9.7%，L718位于EGFR蛋白激酶结构域的ATP结合位点，本身就可以导致耐药，并不需要C797S这些突变助攻。有两名患者发现G719A突变，间接地导致泰瑞沙耐药。

   
   以上突变约占泰瑞沙耐药原因的三分之一，其中一名患者同时存在多种以上的EGFR突变，不过频率稍微不同。
EGFR基因的L792和L718突变究竟是不是耐药突变呢？


   体外的试验表明确实如此，显著增加了泰瑞沙的半抑制浓度，也就是IC50值，简单来说就是抑制一半的酶活性所需要的药物浓度，其中L718Q突变导致的泰瑞沙耐药问题最为严重，如果没有T790M突变，单独L718Q就可以导致对易瑞沙的耐药。

而突变出现了C797S点突变，则IC50数值就升高到1000nmol/L，也就是需要使用之前剂量的250多倍才可以，几乎是不可能达到的浓度。如果是L792突变，对泰瑞沙的耐药还稍微温和一些，IC50数值仅需要10-100nmol/L。除去EGFR基因的耐药突变之外，其它对泰瑞沙耐药的突变如MET基因扩增（占比为5.4%），KRAS和PIK3CA点突变都被发现了，它们从另外一种方式导致了对泰瑞沙的耐药。

97%的患者在使用泰瑞沙之前使用了第一代和第二代靶向药物，仅有一名小细胞肺癌患者一线使用泰瑞沙，使用泰瑞沙之前并不明确是否是EGFR基因突变，但是这个患者的无进展生存时间达到了25个月，后面病情进展做检测也没有明确其EGFR基因的突变情况，还是非常奇怪的。


结语
   通过上面这个介绍，您可能会发现泰瑞沙的耐药原因还是很复杂的，不是所有的患者都是C797S，C797S其实只占五分之一的比例，其它的耐药原因比较零散，有存在EGFR基因上的，有在MET基因上的等等。鉴于上面的原因，不建议泰瑞沙耐药的病人盲试其它治疗措施，最好找个靠谱的基因检测机构明确耐药原因，看是否有针对性地选择后续治疗方案。不要反复盲试，因为疯狂增值的癌细胞没有给病人多少时间，很多时候是耽误不起的。当然不是说所有的耐药原因都有药物，很多时候患者泰瑞沙耐药做基因检测，出来了阿猫阿狗的一通突变，按照基因检测报告的说法，就是好几种靶向药物一起吃，不管是患者耐受性还是经济上都不可行。这个时候也只能是化疗，将那些乱七八糟的基因突变清扫一下看看，将低频耐药基因突变打压下去，重新使用一代或三代药物。当然这里一个条件是患者身体状况还行，没有在之前的盲试和乱折腾上耽误时机。

您的每一步都非常重要，不是说完全不准犯错，较严重的错误犯过几次，整个抗癌路程就极为被动了。