邱文生、张必翔教授：因“病”制宜，日达仙免疫治疗“强强联合”

婷婷玉立

　　免疫治疗未来的发展方向必定为“强强联合”。日达仙作为免疫调节剂，对于调节患者免疫失衡状态具有重要作用，通过早期应用，将为免疫检查点抑制剂等新型免疫治疗方法“打好基础”。

　　6月21至24日，第一届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十四届全国癌症康复与姑息医学大会在苏州金鸡湖畔顺利举行。本届大会的主题是“支持与姑息使癌症治疗更有效”，聚焦肿瘤支持与姑息治疗，吸引了全国肿瘤学界逾5000位专家学者及医药企业代表与会，通过深入广泛的学术交流及研究进展分享，共谋肿瘤支持与姑息治疗发展之路。

　　近年来，免疫治疗的发展方兴未艾，在肿瘤综合治疗中的重要地位愈加凸显。本次姑息会特别设置了免疫治疗专场，来自全国各地的肿瘤领域专家共聚一堂，就肿瘤免疫治疗的最新研究进展及面临挑战进行了探讨。会议期间，记者特别采访了青岛大学附属医院邱文生教授及华中科技大学同济医院张必翔教授，邀请其分别就胆道肿瘤及肝癌领域免疫治疗的进展分享了自己的经验及看法。

　　1.近年来免疫治疗在多个瘤种中取得了突破性的成果，呈现出越来越火热的发展趋势，作为胆道领域的专家，请您介绍下胆道肿瘤中免疫治疗的应用现状和疗效如何？

　　邱文生教授：2014年，美国FDA首次在人类历史上批准了PD-1单抗用于晚期黑色素瘤的治疗，从这之后，PD-1/L1单抗免疫治疗的发展如同从星星之火到燎原之势。PD-1/L1单抗治疗肿瘤的基础是T细胞，其可向免疫系统发送指令来杀伤肿瘤细胞，同时表达PD-1，而肿瘤细胞则可表达PD-L1。当“T细胞”表达的PD-1与“肿瘤细胞”表达的PD-L1结合后，?T细胞向免疫系统发送杀灭肿瘤细胞的指令被阻断，导致肿瘤生长。PD-1/L1单抗则可阻断肿瘤细胞与T细胞结合，从而使T细胞保持杀伤肿瘤细胞的功能。

　　胆道系统肿瘤的恶性程度非常高，迄今为止，仅有少部分肿瘤可通过手术达到根治，大部分患者无法获得良好疗效。从目前临床治疗来看，PD-1/L1单抗治疗胆道恶性肿瘤多为个案报道。在这些个案报道中，我们看到常规治疗失败后的胆道肿瘤患者，接受免疫靶向治疗后疾病获得了一定程度的缓解，但目前依然没有大规模的随机双盲临床试验来证明PD-1/L1单抗在胆道肿瘤中的治疗效果，仍需我们继续探索。

　　2.在抗肿瘤治疗中，保证患者安全是重中之重，请结合经验谈谈临床实践中该如何管理肿瘤治疗中的不良反应？

　　邱文生教授：对于恶性肿瘤放化疗后的不良反应管理，我们提倡全程管理，从抗肿瘤治疗开始到患者临终进行持续干预，减轻治疗毒副反应。与化疗相比，大部分免疫靶向治疗的毒副反应相对轻微，大约10%的患者会出现较为严重的毒副反应，约三分之一的患者会出现流感样症状。若患者一旦出现免疫性肺炎、心肌炎、神经系统病变等致命性毒副反应时，临床应密切观察，立即进行多学科会诊，给予患者快速有效的治疗，防止致死性后果的发生。通常，在治疗前应对患者进行详细的全面检查，例如胸部CT检查、心脏超声检查、心肌酶谱检查等，从而有效地避免严重毒副反应的出现。

　　3.?免疫联合治疗，例如非特异性免疫治疗和特异性免疫治疗的联合，可以为患者带来一些获益，这些获益都具体表现在哪些方面？

　　邱文生教授：近年来，学术界对免疫治疗的联合治疗进行了诸多探索，包括免疫治疗与化疗、放疗、靶向、免疫治疗的联合以及新型免疫治疗药物与传统免疫治疗药物之间的联合。我们知道，免疫治疗最重要的环节是免疫微环境的调节，所以我们可以先使用传统免疫治疗药物，例如日达仙等药物进行基础治疗，使患者恢复良好的免疫状态，随后应用PD-1/L1单抗等药物进行治疗，这可能会取得意想不到的效果。对于基础治疗开始的时间，我们认为尽早、持续治疗，可能会取得更好疗效。

　　4.您如何看待未来免疫治疗的发展方向？

　　邱文生教授：未来的免疫治疗发展方向一定是强强联合，从现有临床资料来看，单用PD-1单抗的疗效劣于PD-1单抗联合CTLA-4的疗效，无论从PFS或其他生存指标而言，都可以看到联合治疗的优势。

　　1.肝癌围手术期管理中，您认为临床最关注的问题有哪些？一般是如何处理的？

　　张必翔教授：肝脏是人体最大的免疫器官，我国原发性肝癌患者中约80%~90%合并慢性乙型肝炎及不同程度的肝硬化。肝脏作为免疫器官，在发生肝癌时会受到双重免疫打击，第一是乙型肝炎造成的免疫功能失衡，第二是肝癌造成的局部免疫功能的丧失。在肝癌围手术期处理时，我们需要关注以下三方面问题。第一，围手术期要进行抗病毒治疗，将病毒滴度降至安全水平，才可实施手术。第二，肝癌大手术创伤可能会导致进一步免疫功能的损伤，造成并发症的发生，甚至造成肝癌的早期复发和转移，所以我们要进行免疫功能失衡的处理，采用日达仙等免疫调节剂将患者的免疫功能调整至接近或达到免疫平衡的状态。第三，需要密切关注术后全身性炎症反应综合征的处理。

　　2.不同治疗手段联合应用已经成为肿瘤治疗的发展趋势，免疫治疗与其他治疗手段的联合更成为个中翘楚，请您谈谈目前手术联合免疫治疗在肝癌治疗中的应用现状，以及给患者带来的获益？

　　张必翔教授：除了前面提到的肝炎及肝癌等疾病造成的免疫失衡之外，手术创伤及手术之后免疫功能低下可能导致的感染等都会进一步损害机体的免疫功能。而手术联合免疫治疗则是调整患者免疫状态的一种方法，我们需要在术前、围术期、术后通过免疫调节使患者免疫功能恢复平衡。针对肿瘤本身，不同的患者应采用不同的治疗方案。肝癌的发生发展处于一个动态变化的过程，同样其免疫功能损害也在不断发展变化，且不同个体间的差异较大。临床应根据不同个体的不同阶段采用不同的免疫干预手段，以达到最佳的免疫平衡状态，确保患者获益最大。

　　3.有文献表明，小肝癌切除术后使用日达仙对比单纯手术能够显著延缓肿瘤复发，延长患者生存期，可否请您展望一下传统的非特异性免疫治疗药物未来在肝癌治疗中的应用前景以及发展方向？

　　张必翔教授：临床实践证明，越小的肿瘤、越早采取免疫干预，其效果就越好。乙型肝炎相关性肝癌的免疫治疗与其他器官相比具有特殊性及迫切性，为什么？这是因为其本身存在不同机制造成的免疫失衡，需要采取有效手段恢复肝脏的免疫平衡。实际上，人体在患病之初就已启动固有免疫系统进行抵抗，但这就像军队作战，一旦作战时间太长，固有免疫系统的功能就会被削弱。如果自身无法恢复，人体就需要外源性补充，而日达仙等外源性补充临床可达到较好效果。日达仙作为一种非特异性免疫治疗药物，可以恢复机体的免疫功能，对恢复肝癌患者特别是乙型肝炎相关性肝癌患者的免疫状态具有良好作用。

　　专家简历

　　

　　邱文生教授

　　主任医师、教授、硕士研究生导师

　　青岛大学附属医院市北院区副院长

　　山东省重点实验室（肿瘤分子与转化）主任

　　青岛大学附属医院肿瘤内二科主任

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

　　中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会秘书长

　　中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗分会常务委员

　　山东抗癌协会姑息治疗分会候任主任委员

　　山东省抗癌协会消化道肿瘤分会副主任委员

　　山东省医学会姑息医学分会副主任委员

　　青岛市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员

　　

　　张必翔教授

　　华中科技大学同济医院普通外科副主任、肝脏外科副主任

　　国际肝胆胰协会委.员

　　亚太肝胆胰协会会员委.员会委.员

　　亚太肝脏外科发展委.员会委.员

　　中国医师协会外科医师分会肝脏外科专业委.员会副主任委.员

　　中国腹腔镜肝切除发展与推广委.员会副主任委.员中国研究型医院协会数字医学临床外科委.员会副主任委.员

　　国际肝胆胰协会中国分会MDT专业委.员会主任委.员