肺癌靶向治疗需从“长”计议，肝损伤你注意了吗？

可爱天使1

　　
　　
　　?EGFR-TKI靶向治疗相较于化疗具备精准杀死肿瘤细胞的特点，因此近年来已成为越来越多EGFR突变非小细胞肺癌患者的首选治疗手段。第一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼，第二代阿法替尼等药物的涌现，让患者拥有越来越多的治疗选择，肺癌真正跨入了“精准治疗时代”。
　　
　　?肺癌EGFR-TKI靶向治疗除了需要关注无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等疗效指标，还需要注意EGFR-TKI靶向药的不良反应，如可能为患者带来的肝损伤。一旦发生肝损伤，将严重影响患者的生存质量，尤其我国为肝病大国，中国人的肝脏毒性发生率跟世界其他地区包括日本、中国台湾相比更高，肝功能不良者若同时患有肺癌，更要警惕。
　　
　　?不同EGFR-TKI靶向药导致肝损伤的发生率有所不同，除第二代EGFR-TKI靶向药物阿法替尼不经过肝酶代谢以外，多数EGFR-TKI靶向药主要通过肝脏酶进行代谢，导致肝损伤的风险较高。因此，对于本身有轻中度肝损伤的患者，由于第二代EGFR-TKI阿法替尼的独特代谢机制，可优先选择阿法替尼。
　　
　　?治肿瘤还能治出肝毛病？
　　
　　多数EGFR-TKI靶向药都有可能导致不同程度的药物性肝损伤副作用（DILI），部分患者会有乏力、食欲减退、厌油、肝部胀痛及上腹不适等症状，少数患者还会有全身皮肤黄染、发热、皮肤瘙痒、关节酸痛等表现。
　　
　　?由于目前临床上尚无可用的特异性治疗药物，一旦发生肝功能受损，对于症状较为轻微的患者，迅速停止使用EGFR-TKI靶向药通常是唯一可能有效的治疗。如果为了控制肿瘤进展而继续用药，患者则很有可能会面临肝损伤加重的风险，进而导致急性肝衰竭或亚急性肝衰竭。
　　
　　?要想不伤肝，靶向治疗需从“长”计议
　　
　　难道在EGFR-TKI靶向治疗中，“护肝”和“杀灭肿瘤”就难以兼顾？从临床实际来看并非如此，只要患者在治疗之初能够从长远考虑，根据自身情况选择合适的EGFR-TKI靶向药物，依然有可能防范于未然，避免肝损伤。
　　
　　?最近在《中国肺癌杂志》发表的由中国抗癌协会肺癌专业委员会牵头，组织国内肿瘤科、呼吸科、消化科、皮肤科、中医科等众多专家共同拟定的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》（简称《共识》）基于多个III期临床试验数据，综合整理出不同EGFR-TKI靶向药发生药物性肝损伤的发生率：
　　
　　
　　
　　（摘自《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》）
　　
　　?在读懂这张图之前，小编先简单科普肝细胞受损的“生化路径”：肝细胞内有一种人体代谢过程中必不可少的“催化剂”——转氨酶。当肝细胞受损，肝细胞内的转氨酶便会释放到血液中，使谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)数值升高。因此，转氨酶（AT）、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)是判断EGFR-TKI靶向药是否导致药物性肝损伤（DILI）的重要指标。
　　
　　?而发生率，顾名思义，指的是EGFR-TKI靶向药发生药物性肝损伤的整体概率，其中≥3级（%）表示更为严重的肝损伤加重情况。
　　
　　?根据NEJ002临床研究，第一代EGFR-TKI靶向药吉非替尼在治疗日本EGFR基因突变患者中,有55.3%的患者发生肝损伤，更为严重的肝损伤加重发生率高达26.3%，居所有EGFR靶向药的首位。而在使用埃克替尼的中国患者中，也有2.0%-2.7%发生转氨酶升高。
　　
　　?从上图数据可以看出，第二代EGFR-TKI靶向药阿法替尼对肺癌患者的肝损伤较小。这是因为阿法替尼是唯一不经过肝脏代谢的EGFR-TKI靶向药，而其他EGFR-TKI靶向药都通过肝脏代谢，所以肝损伤的风险更高。
　　
　　?不经过肝脏代谢意味着什么呢？这就意味着阿法替尼对肝功能的影响明显小于其他EGFR-TKI靶向药，能显著降低药物性肝损伤发生风险。
　　
　　?因此，对于有轻中度肝功能不全、肝炎病史、酒精性肝硬化病史等特殊的肺癌患者人群，使用第二代EGFR-TKI靶向药阿法替尼，可以兼顾肿瘤治疗的长期疗效及安全性，避免肝功能进一步恶化。
　　
　　?那么，如果已经服用了其他EGFR-TKI靶向药而发生药物性肝损伤，停药后还可以转用阿法替尼吗？虽然目前尚没有明确的专家共识和指南推荐，但日本曾有一位EGFR突变阳性的老年女性患者改用阿法替尼后未出现肝损伤的案例：
　　
　　?该患者在使用吉非替尼16周后出现肝损伤，其中谷丙转氨酶（ALT）升高，毒性级别为3级，停药后指标恢复至正常水平。在换用厄洛替尼治疗10周后，指标再次升高，随后停药2周，降低剂量再次使用厄洛替尼，直至肝功能指标恢复正常水平。随后换用阿法替尼治疗，超过44周未发现肝损伤。
　　
　　?专家提醒，在EGFR-TKI靶向治疗中，肺癌患者在治疗早期就要为长远着想，须权衡抗癌治疗的获益和不良反应的风险，既要避免患者因不良反应停药从而影响治疗效果，也要避免长期用药所致的肝功能受损。如果自身肝功能不良，或者担心未来可能发生的肝损伤风险，患者在选择药物时就要充分考虑对肝损伤较小的EGFR-TKI靶向药。