托法替布：类风湿关节炎患者的重磅福音，仿制药不足千元

高低人生

类风湿关节炎也被称作“不死的癌症”，是一种严重危害健康、致残率高达70%的自身免疫性疾病。其主要病理表现为滑膜组织内炎性细胞浸润、血管翳形成以及进行性关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形甚至功能丧失。据统计，全球约有2370万类风湿关节炎患者，中国约有800万患者。


类风湿关节炎如果在病变的早期没有及时、合理的进行治疗，最终会侵犯全身各部关节，造成肌肉萎缩，关节变形。此时患者的日常生活都需人协助，关节受累较多的患者更是终日不离床褥，不能动弹而极度痛苦。因此，要早诊断早治疗、规范化治疗类风湿关节炎。

类风湿性关节炎治疗常用的药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药物（DMARDs）、糖皮质激素类、生物制剂和植物药制剂等。然而，上述治疗药物均有一些不足之处。譬如，NSAIDs 和糖皮质激素存在较大的毒副作用，DMARDs 难以有效控制病情进展，较大比例患者对生物制剂反应不足及其高昂价格造成的可行性问题等。


所幸的是，新型小分子抑制剂托法替布（商品名：尚杰?）应运而生，并于 2012 年和 2017 年分别赢得美国FDA 和中国食药局CFDA的认可，获准在美国和中国上市。这意味着，类风湿患者又迎来了一种新的治疗选择。

I.  中国类风关患者面临沉重的疾病负担

我国类风湿关节炎的流行病学负担和经济负担都较重。事实也的确如此，类风湿关节炎是一种高致残性疾病，未经积极有效治疗的 RA 患者，有 70% 会在起病 2 年内发生骨质破坏。根据 2006 年第二次全国残疾人抽样调查的结果，关节病是目前我国肢体致残的两大主要原因之一。这其中，类风湿关节炎的致残率高居首位。在患者个人层面，类风湿关节炎的高致残特性则使之成为一种严重影响患者身心健康的疾病。


北京大学人民医院研究者开展的国内第一次大规模交叉 - 横断面多中心研究结果表明，48% 的患者因 RA 导致工作能力障碍，其中提早病退者占 11.7%，减少工作量者占 33.6%，更换工作者占 2.7%。 此外，类风湿关节炎的治疗也给患者带来了沉重的经济负担。2013 年 5 月~2013 年 12 月进行的一项经济学负担研究结果显示：类风湿关节炎导致的每名患者的平均综合成本超过4.5万元/年，其中医疗成本超过1.5万元，占总费用的 50%，隐性成本高达1.5-2.2万元。

II.  托法替布给类风关患者带来全新的治疗选择

目前，类风湿关节炎的病因及发病机制还未完全明确，但人们已经了解到其病理过程主要由细胞因子参与和介导。这些细胞因子在类风湿关节炎滑膜病变中起着核心作用，其主要通过滑膜细胞自分泌或旁分泌的形式大量产生，它们相互影响，相互促进，构成了一个较为复杂的网络，最终引起免疫失衡、炎症反应、滑膜增生。 随着多种激酶在免疫激活和炎症信号通路中的关键作用机制被深入认识，托法替布作为一种选择性激酶抑制剂已被视为治疗类风湿关节炎的新选择，并且在中、重度类风湿关节炎患者的持续获益亦赢得了国际风湿领域的广泛认可。


托法替布之于类风湿关节炎患者的卓越疗效和良好的安全性已经在约 6200 例患者（19406 患者 - 年）中得到验证，其中包括 6 项 III 期临床研究及 2 项长期扩展研究。临床研究结果证实：相比安慰剂 + MTX/ 传统 DMARD，托法替布联合 MTX 或传统 DMARD 显著改善 RA 患者的体征和症状、生活质量和疾病缓解率。

8.5 年长期安全性结果证实：包括严重感染、机会感染、结核、肿瘤、心血管事件、消化道穿孔等不良反应的发生率稳定维持在极低水平。多项荟萃分析结果证实：托法替布治疗期间的严重感染和恶性肿瘤发生率远低于生物制剂。


此外，美国一项邮件问卷调查还发现，相较需要注射使用的生物制剂，有 56.4% 的患者更愿意选择可以口服的托法替布。截至目前，托法替布已在全球80多个国家获批使用，累计处方患者已达90,000名。

Ⅲ.  仿制药月均费用不足千元，普通家庭患者盼来更大福音

根据世界贸易组织TRIPS有关医药产品和农业化学产品第70.8条和70.9条的规定，世贸组织中属欠发达的国家成员，可不履行上述两条规定的义务。因此，作为欠发达成员国家，孟加拉获得了对发达国家医药产品和临床数据专利保护的豁免，可在孟加拉政府的严格监管下生产和仿制任一款世界新药的仿制药。

孟加拉上市药企碧康制药公司并购和控股的环球制药公司仿制和生产的Tofanib和Tofanib-XR是托法替布及其缓释片在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。由于无需承担巨额专利费用，其每月剂量的销售价格仅一百多美元，患者每月药费折合人民币不足千元。


环球制药公司(Globe Pharma)创建于1952年，至今已有60多年历史，是孟加拉国历史最悠久的大型制药公司。经过60多年的发展，环球制药已成为孟加拉的国家高新技术企业，现已在距离首都达卡市80多公里的BSCIC制药工业园建立了设备先进齐全、符合世界卫生组织WHO技术规范的GMP标准现代制药基地。

仿制药在活性成分、给药途径、剂型剂量、使用条件和生物等效性上和原研药完全一致，在临床上可相互替代使用，但由于无需支付巨额专利费，价格远低于原研药，甚至仅是原研药的百分之一。仿制药的上市，让更多的患者能吃得起药，治得起病，使更多的普通家庭患者受益。


令人可惜的是，在中国大陆地区，疗效相同但价格远远低于辉瑞公司的环球制药公司生产的托法替布仿制药尚未能上市。不过可喜的是，已经有一些医疗旅游公司或好心的医生帮助病人通过某些方式购买到了该产品，并获得了很好的效果。相信在不久的将来，孟加拉生产的托法替布等受到所谓的专利权困扰的救命良药能和青霉素一样，冲破某些国际医药大公司的专利权垄断和价格虚高壁垒，进入中国市场，为中国的病友们带来更多的帮助。


Ⅳ.  关于托法替布及其缓释片

托法替布（Tofacitinib，Xeljanz）是一种JAK抑制剂，通过抑制剂JAK通路降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。该药由美国制药巨头辉瑞（Pfizer）公司研发，于2012年11月6日被美国FDA批准用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎（RA），成为全球首个被批准治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂。


2013年3月25日，日本厚生省批准托法替布在日本上市，用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎。

2016年2月24日，美国FDA再次批准托法替布的新剂型Xeljanz-XR（托法替布缓释片）上市，与前者不同的是后者服用更为方便，由1日2片改为1日1片，剂量由5mg改为11mg。

2017年3月27日，托法替布在欧洲获得欧盟委员会批准用于治疗对缓解病情抗风湿药物（DMARDs）响应不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎。

2017年3月16日，中国食药局（CFDA）批准了托法替布用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗，并可与甲氨蝶呤或其他DMARD类药物联合使用。这是中国批准的首个治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂，其在中国的商品名为“尚杰”。

截止至目前，托法替布已在全球50多个国家获批使用，并已被多个国际类风湿关节炎治疗指南推荐为治疗药物，包括欧洲抗风湿病联盟、美国风湿病学会以及亚太风湿病学学会联盟。


托法替布的适应症
适用于治疗对氨甲喋呤已反应不佳或不能耐受的中度至严重活动性类风湿性关节炎成年患者。可用作单药治疗或与氨甲喋呤或其他非生物制品疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)联用。

托法替布的用法用量
托法替布片的推荐剂量是5mg，每日服2次，每次服1片。
托法替布缓释片的推荐剂量是11mg，每日服1次，每次服1片。
与食物或不与食物同服均可，不可粉碎、裂开或咀嚼药片。

剂型和规格：　　
托法替布片：5mg，每盒30片（半个月剂量）；
托法替布缓释片：11mg，每盒30片（一个月剂量）。

禁忌症 ：无

托法替布的不良反应：临床试验中最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻以及鼻腔和咽上部的炎症反应。


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