日达仙的免疫治疗对肝癌治疗的研究进展
肝细胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma,HCC）是最常见的恶性肿瘤之一。它的发生发展是一个涉及多因素、多步骤、多基因参与的复杂过程，具有高发病率、高侵袭性、高转移率、预后差等临床特点。其发病的分子机制尚无法明确，导致了肝癌目前治疗手段的局限性。肝癌的现代临床治疗方法有手术切除、肝移植、栓塞化疗、低温消融等，此类治疗措施对小肝癌有较好的治疗效果，但对远处转移的病灶治疗效果并不理想。免疫治疗是通过激活有效的抗肿瘤免疫反应，使免疫系统能够识别肿瘤的特异性蛋白并产生免疫应答，从而激活清除肿瘤的特异性免疫。然而肿瘤患者机体免疫系统受到抑制，免疫功能出现不同程度的下降，机体诱导产生的初次免疫应答无法得到回应，免疫系统中T淋巴细胞的特异性细胞毒性活性无法激活，致使机体无法对肿瘤抗原产生再次免疫应答。现代临床研究证实，可通过多途径免疫激活从而激发机体对肿瘤细胞的免疫应答，如肿瘤疫苗、肿瘤微环境调节等。
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1现代医学对肝癌多免疫途径的治疗策略
1.1主动免疫
通过多种信号途径刺激机体产生对抗肿瘤细胞的免疫因子，从而发挥主动免疫效应。而主动免疫治疗的核心就是要激活受抑制的免疫系统，增强并促进免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答。目前在临床上用于肝癌主动免疫主要有DC疫苗、肝癌肿瘤疫苗等。该方法主要是采用体外处理的方法，用自体肿瘤细胞或培养的自体肿瘤细胞或异体肿瘤细胞对肿瘤患者进行免疫接种，激发或增强患者对肿瘤的特异性免疫反应或使患者产生抗原特异性免疫反应的新途径。因此对于肝癌治疗的主动免疫，应尽快完善疫苗质控和治疗标准化流程，以期使主动免疫疫苗尽早应用与临床。
1.2过继性免疫
过继性免疫治疗是现阶段临床抗肿瘤的主流方向，其临床治疗机理是外源性引入具有特定免疫抗原或具有显著抗肿瘤活性的细胞因子，通过PCR技术进行扩增，筛选出具有较强活性的因子，再把该活性因子回输至肿瘤患者机体内，以激活其体内受抑制的免疫活性物质，使患者体内特异性抗肿瘤的免疫效应细胞增多，从而增强患者自身免疫应答，产生直接杀伤作用，或通过抗原递呈细胞表达肝癌相关抗原并刺激机体免疫而杀伤肿瘤细胞。因此该免疫治疗途径又被成为“被动免疫治疗”。目前用于肿瘤生物治疗的免疫活性细胞主要有肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、抗原递呈细胞（APC）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）等。
1.3非特异性免疫
越来越多的研究证实，抗肿瘤并不需要特异性治疗。肿瘤细胞在异常增殖过程中，细胞表面相关抗原的异常表达足以区分其与正常细胞之间的差异，只需要引导机体或者药物对肿瘤细胞异常表达的蛋白进行攻击即可达到抗肿瘤的目的。如IFN是一种由活化的T细胞和NK细胞产生的糖蛋白，具有抗病毒、免疫调节、抗肿瘤细胞增殖作用，能激活并促进单核巨噬细胞、NK细胞的吞噬作用，促进机体免疫系统的T细胞、B细胞的分化与成熟，增强免疫细胞对异常增殖肿瘤细胞的识别。
TNF-α也是淋巴细胞和NK细胞产生的一种多功能细胞因子，是目前发现抗肿瘤作用最强的细胞因子，在机体正常环境下表达水平较低，当有外界刺激或异常增殖的肿瘤微环境中可通过相关蛋白激酶发挥信号传导调控作用，进而抑制肿瘤细胞的恶性增殖作用。
日达仙等产品具有促进淋巴细胞分化、成熟作用，临床实践中发现日达仙有激活巨噬细胞、提高补体C3/溶菌酶的调理素水平等多重功效。此外多种中医药活性组分或复方都具有免疫调节作用，如黄芪多糖、人身皂苷、枸杞多糖等，在适当剂量下均能不同程度地提高机体的非特异性免疫功能，促进具有抗肿瘤活性细胞因子的生成，并能增强机体的抵抗能力。
目前，非特异性免疫的作用机制尚不明确，各活性因子之间除了有治疗的协同作用外，还需要进一步减轻免疫治疗过程中毒副反应的发生、对维持有效治疗浓度和有效治疗窗有直接关系；另外，肿瘤细胞的获得性免疫逃逸机制应得到有效抑制，如不能消除该逃逸作用，任何增强免疫刺激的努力都无济于事。
2小结及展望
肝癌的免疫治疗方向主要体现在调节机体免疫系统的敏感性、特异性，打破机体免疫耐受能力和对肿瘤细胞的杀伤力等方面。由于免疫治疗不仅在治疗现有肿瘤且在预防肿瘤复发上有很大潜力，肝癌疫苗接种仍然是一个极具吸引力的治疗选择，在这种情况下，主动特异性免疫治疗与其他治疗相结合可能是一个可行的方法，并可能提供比单独治疗更好的效果。为了提高这些治疗方案的抗肿瘤效果，未来临床有效治疗方法的发展方向不仅是改变治疗方法，而是相互结合，尤其可能与免疫抑制剂的相互结合。综合治疗方案的优化处理将更符合肝癌免疫治疗的生物学特性，也更符合个体化治疗的理念，未来的临床研究及免疫机制研究中应考虑到免疫治疗的毒副作用，明确输入的免疫治疗因子对机体免疫系统的影响，是否联合多中治疗方案以进一步杀灭和清除病灶。
总之，单一的免疫治疗途径临床效果有限，多途径的联合应用已成为肝癌目前临床治疗的主要方式，随着大规模临床实验的展开，肝癌免疫治疗的临床效果会进一步得到证实，免疫治疗在抗肿瘤领域中具有较好的应用前景。
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